La première journée de la conférence annuelle sur les rétrovirus et les maladies opportunistes (CROI), qui se tient jusqu'au 16 février, est largement consacrée aux nouvelles stratégies thérapeutiques destinées à traiter les patients infectés par le VIH. Le leitmotiv des nouvelles associations : un schéma le plus simple possible, des prises plus espacées, et moins de toxicité cardiaque, rénale ou osseuse. « Nous attendons beaucoup des nouveaux inhibiteurs d'intégrase », explique au « Quotidien », le Pr Jean-Michel Molina, chef du service de maladies infectieuses et tropicales de l'hôpital Saint Louis (AP-HP).
SWORD 1 et 2
Le dolutégravir (Tivicay) est un des nouveaux représentants de cette classe médicamenteuse. En association avec la rilpivirine, un analogue non nucléosidique qui n'est pas encore disponible en France, il maintient une charge virale indétectable après une première trithérapie classique, selon les résultats poolés des études de phase III SWORD 1 et 2, présentés par le Dr Josep Llibre, de l'hôpital universitaire Germans Trias, à Barcelone.
Les 1 024 patients inclus dans l'étude avaient une charge virale inférieure à 50 copies par mL de sang depuis au moins 12 mois. La moitié a poursuivi son traitement habituel, et l'autre moitié suivait une bithérapie dolutégravir/rilpivirine. Au bout de 48 semaines, les taux de patients dont la charge virale est inférieure à 50 copies par mL sont identiques dans les deux groupes, aussi bien en intention de traiter (95 % dans les deux groupes) qu'en per protocole (96 %).
« Nous avons collecté des données très encourageantes en ce qui concerne les marqueurs osseux et rénaux, se réjouit le Dr Llibre. Nous allons poursuivre le suivi et nous intéresser aux marqueurs de santé cardiovasculaire également », poursuit-il, tout en précisant que cette bithérapie est avant tout un « traitement d'entretien, les traitements de première ligne resteront les trithérapies actuelles ».
Il y avait 1 % d'arrêts de traitement à cause des effets secondaires dans le groupe poursuivant sa trithérapie, contre 3 % dans le groupe suivant la nouvelle bithérapie. Les auteurs reconnaissent un plus grand nombre d'effets secondaire dans le groupe sous dolutégravir/rilpivirine. « Il s'agissait d'une étude réalisée en ouvert, tempère le Dr Llibre, les patients reportaient donc plus facilement leurs effets secondaires. »
L'arsenal s'étoffe
Autre nouvel inhibiteur d'intégrase, le bictégravir a déjà démontré son efficacité en l'absence d'amplificateur, y compris contre les virus résistants à d'autres inhibiteurs d'intégrase. Dans une étude présentée par le Pr Paul Sax du Brigham and Woman Hospital de Boston, le bictégravir a été comparé, en tant que traitement de première ligne, au dolutégravir (commercialisé en France sous le nom de Tivicay et en association avec l'abacavir et la lamivudine sous le nom de Triumeq). Dans les deux bras de l'étude, l'inhibiteur d'intégrase était associé au ténofovir alafénamide, ou TAF.
À 48 semaines, les réponses sérologiques étaient de 97 % pour le bictégravir et 91 % pour le dolutégravir. Le taux de CD4 est significativement plus élevé à 48 semaines dans le groupe sous bictégravir : 258 cellules/μL contre 192 dans le groupe sous dolutégravir. Pour les auteurs, le bictégravir pourrait constituer une nouvelle option de première ligne pour les patients nouvellement infectés.
Moins d'une injection par mois
Bien qu'à un stade plus précoce de son développement, le GS-CA1, premier inhibiteur de capside, soulève déjà de nombreux espoirs. Selon l'étude préclinique présentée à la CROI, il inhibe la réplication du VIH-1 dans des lignées de lymphocytes T, y compris à de très petites doses. Une injection de 0,24 nmol suffit à diminuer de moitié la réplication du VIH-1 chez la souris.
Selon Winston Tse, chimiste pour le compte de Gilead venu présenter ces résultats à la CROI, « le site de fixation est très conservé dans toutes les souches de VIH-1 ». Le GS-CA1 conserve son activité in vitro contre des souches du VIH-1 résistantes aux antirétroviraux. Plus important : sa stabilité métabolique lui permet de maintenir une concentration plasmatique élevée pendant plus de 10 semaines après une seule administration par voie sous-cutanée. Si le développement se poursuit jusqu'à l'homme, « nous pourrions espérer obtenir une molécule nécessitant moins d'une injection par mois », avance Winston Tse.
Gilead prévoit de démarrer des essais cliniques de phase I en 2018. « Cela fait 10 ans que des recherches sont menées sur les inhibiteurs de capside. Même si c'est une voie de recherche intéressante, obtenir des résultats demande du temps, reconnaît Winston Tse. Les interactions protéines de la capside nous étaient largement inconnues, il a fallu tout décoder. »
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