Les mécanismes  à la loupe

Les maladies cardiovasculaires sont à l'origine de 20 millions de décès chaque année dans le monde. Les médicaments qui agissent sur le métabolisme lipidique permettent en partie de réduire le risque cardiovasculaire, « mais nous avons besoin d'approches thérapeutiques novatrices », a indiqué le Dr Laurent Yvan-Charvet. Les recherches récentes permettent d'avoir une meilleure vision d'ensemble sur ce qui se passe localement au niveau de la plaque en termes d'inflammation.

Des analyses en Pet-scan après marquage au 18-FGD ont mis en évidence la prise de glucose au niveau des plaques, ce qui a conduit à mener des travaux au niveau cellulaire. Ces derniers ont montré qu'il y a un phénomène de reprogrammation métabolique des macrophages au niveau de la plaque, Glut-1 dépendant, qui oriente les macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire. Les travaux se sont alors notamment portés sur le ChREBP, un facteur de transcription qui s'est montré capable, sur un modèle murin, d'inhiber l'inflammation, et qui pourrait agir directement sur la voie des pentoses phosphates et du malate. D'autres études expérimentales ont souligné que l'absence de Glut-1 au niveau des cellules hématopoïétiques pourrait prévenir la progression du développement des plaques au niveau de l'arc aortique.

Les effets endothéliaux des estrogènes

Autre voie de recherche : l'impact des estrogènes sur l'endothélium. Comme l'a rappelé le Pr Jean-François Arnal, au-delà de leur effet sur le métabolisme de la reproduction, les estrogènes jouent un rôle physiologique important et ce chez la femme comme chez l'homme (par le biais de l'action de l'aromatase, enzyme capable de transformer la testostérone en estradiol). Les études menées sur des modèles de souris ont montré que le récepteur alpha aux estrogènes agit comme un récepteur membranaire, indépendamment de ses effets transcriptionnels, pour médier deux grandes actions des estrogènes : la stimulation de la production de NO et l'accélération de la réparation endothéliale ou ré-endothélialisation. « Les effets endothéliaux des estrogènes sont donc membranaires, par opposition à leurs effets nucléaires sur l'utérus par exemple », a insisté le Pr Arnal.

L'expression endothéliale des récepteurs aux estrogènes joue un rôle crucial dans leur action protectrice vis-à-vis de l'athérosclérose. Mais les effets bénéfiques des estrogènes sur l'endothélium s'observent également dans d'autres situations. Ils jouent par exemple un rôle clé dans le remodelage vasculaire en réponse  à l'augmentation du flux sanguin lors de la grossesse. Ils sont impliqués dans les mécanismes de protection et de reperfusion sur des modèles d'ischémie cutanée. Ils participent à la croissance tumorale de tumeurs ER négatives, en favorisant l'angiogenèse et en normalisant l'architecture vasculaire.

« Les estrogènes ont donc un impact majeur sur l'endothélium et ce dans différents modèles », a conclu le Pr Arnal.

D'après les communications du Dr Laurent Yvan-Charvet (Nice), et du Pr Jean-François Arnal (Toulouse). Session Les nouvelles fonctions de l'athérosclérose, organisée conjointement avec la nouvelle Société française d'athérosclérose