Les stratégies thérapeutiques du cancer s’affinent

L’immunothérapie est l’une des grandes révolutions thérapeutiques de ces dernières années. Elle est devenue un standard dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) mais aussi dans le cancer bronchique à petites cellules (CBPC). Elle est utilisée en première ligne chez tous les patients, le plus souvent en association à la chimiothérapie, ou en monothérapie, en première ligne chez les patients les plus susceptibles d’en bénéficier (ceux dont la tumeur exprime fortement PDL1) ou en deuxième ligne, après échec d’une chimiothérapie.

« L’immunothérapie a démontré son efficacité et elle est devenue la pierre angulaire du traitement. Mais des questions demeurent quant au rythme des doses, à la durée d’administration : comment mieux gérer le traitement au long cours ? Aujourd’hui, la durée est de deux ans, pourrait-on arrêter l’immunothérapie ou en raccourcir la durée d’administration ? La question de son efficacité chez les patients qui n’ont pas été inclus dans les essais cliniques (dénutris, avec des métastases cérébrales…) se pose aussi », souligne le Pr Alexis Cortot (CHRU de Lille).

La gestion des toxicités de l’immunothérapie est également importante à considérer, notamment la toxicité pulmonaire, difficile à identifier et à distinguer d’une progression tumorale ou d’une infection pulmonaire. Doit-on dans ce cas arrêter le traitement, ou le maintenir, et dans quelles conditions ? La toxicité cardiaque est rare mais extrêmement sévère et il faut savoir reconnaître très rapidement une myocardite auto-immune.

Extension de l’immunothérapie dans les stades localisés

Les indications de l’immunothérapie continuent de s’étendre régulièrement. Dans les CBNPC localement avancés, elle est utilisée en situation adjuvante, après la radiochimiothérapie concomitante. « Ce qui est nouveau, c’est son utilisation avant ou après chirurgie dans les stades localisés. Les patients récidivent beaucoup plus tardivement. L’immunothérapie seule (en néoadjuvant ou en adjuvant), ou en association avec la chimiothérapie, pourrait devenir un standard dans ces stades, explique le Pr Cortot. Les résultats suggèrent une efficacité intéressante de l’immunothérapie avant chirurgie, avec une association significative entre la réponse histologique et l’efficacité à long terme sur la survie sans récidive. » La réponse histologique (nombre de cellules tumorales viables) apparaît ainsi être un critère de jugement pertinent pour l’utilisation de l’immunothérapie en traitement néoadjuvant. « Des chirurgiens ayant opéré des patients après immunothérapie feront part de leur expérience lors du congrès, notamment en ce qui concerne le délai à respecter entre la dernière injection et l’intervention chirurgicale », ajoute le spécialiste.

Inhibiteurs de tyrosine kinase de 3^e génération en 1^re ligne

Les possibilités de traitement du CBNPC se sont encore étendues avec le développement de nouvelles thérapies ciblées, notamment des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de nouvelle génération. « Les TKI de 1re génération ont révolutionné le traitement du CBNPC : c’était la première fois que l’on disposait d’un traitement efficace en 1re ligne, autre que la chimiothérapie. Aujourd’hui, des TKI de 2^e et de 3^e génération ont été développés, efficaces contre les mutations des gènes EGFR et ALK. Très puissants, ils sont capables de surmonter les mécanismes de résistance aux autres TKI », indique le Pr Cortot. La question qui se pose actuellement est de savoir à quel moment les utiliser : faut-il les proposer d’emblée, dès la 1re ligne, pour diminuer la progression tumorale, ou les garder en réserve lorsque le patient récidive ? « Les pratiques évoluent vers une utilisation dès la 1re ligne dans les formes EGFR mutées. Un traitement par TKI de 3^e génération entraîne, par rapport à un TKI de 1^re génération, un bénéfice très net en termes de survie globale. Dans les CBNPC ALK+, des TKI de 2^e génération (brigatinib, alectinib) sont efficaces en 1^re ligne mais c’est également le cas du lorlatinib (3^e génération, bientôt disponible) ; on ne sait pas encore ce qu’il faudra faire : on ne connaît pas le mécanisme de résistance et il faut réfléchir à ce que l’on pourra proposer lors de la progression », prévient le Pr Alexis Cortot.

Une autre question abordée au congrès concerne le « testing » du profil moléculaire des patients. Différentes plateformes (académiques ou privées) peuvent effectuer la recherche des mutations. On observe certaines disparités dans les techniques utilisées. La question du financement se pose aussi.

Entretien avec le Pr Alexis Cortot (CHRU de Lille)