Cibler la Lipoprotéine (a)

La découverte de la Lp(a) par le généticien Kare Berg date de 1963. Il s’agissait d’un nouvel antigène associé à des particules de lipoprotéines de basse densité (LDL). Ces dernières années, de nouvelles données cliniques ont favorisé un regain d'intérêt pour la Lp(a) chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

Plusieurs publications ont en effet rapporté une relation forte entre les concentrations élevées de Lp(a) et l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs. Une méta-analyse a suggéré que la Lp(a) aurait un effet délétère indépendant chez les patients sous statine (1).

Inhiber PCSK9

Plusieurs études ont rapporté le bénéfice de l'aphérèse de la lipoprotéine chez les patients à haut risque avec une Lp(a) élevée. Ces nouvelles approches ciblant les lipoprotéines athérogènes comprennent l'inhibition de la PCSK9, enzyme codée par le gène PCSK9 chez l'homme, situé sur le chromosome 1. Cette protéine joue un rôle régulateur majeur dans l'homéostasie du cholestérol, principalement en réduisant les niveaux de récepteurs LDL sur la membrane plasmique. Les molécules qui inhibent la PCSK9 empêchent ainsi la dégradation des récepteurs LDL hépatiques, ce qui augmente la durée de survie de ces récepteurs et améliore la clairance des LDL lipoprotéines. L'évolocumab et l'alirocumab sont deux anticorps anti-PCSK9 entièrement humains, qui ont induit une diminution prolongée du cholestérol LDL de 50 à 70 % et une réduction de l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs de 15 % dans deux grands essais de phase III réalisés en prévention secondaire.

Il a également été démontré que les inhibiteurs de PCSK9 réduisent la concentration d'autres particules athérogènes, telles que Lp(a) [2].

Un oligonucléotide anti-Apo(a)

De nouveaux agents bloquant la synthèse de la Lp(a) avec un traitement oligonucléotidique antisens sont en cours de développement. La recherche dans ce domaine a par exemple conduit au développement récent d'un oligonucléotide antisens contre l'apolipoprotéine (a) [Apo(a)] : AKCEA-APO(a)-LRx. Celui-ci diminue sélectivement les concentrations de Lp(a) d'environ 80 % (3).

Ces nouvelles pistes thérapeutiques sont prometteuses et pourraient jouer un rôle majeur dans la diminution du risque lipidique résiduel, sous réserve de la confirmation de leur efficacité clinique et de leur sécurité d’emploi.

D'après la communication du Pr Denis Angoulvant, Printemps de la cardiologie.
(1) Willeit P et al. Lancet 2018;392:1311-20.
(2) O'Donoghue ML et al. Circulation 2019;139:1483-92.
(3) Tsimikas S et al. N Engl J Med 2020;382:244-55.